nature.com을 방문해 주셔서 감사합니다. 사용하시는 브라우저 버전은 CSS 지원이 제한적입니다. 최상의 경험을 위해 최신 브라우저 버전을 사용하시거나 인터넷 익스플로러에서 호환성 모드를 해제하시기를 권장합니다. 또한, 지속적인 지원을 위해 이 사이트는 스타일이나 JavaScript를 포함하지 않습니다.
본 연구에서는 카테콜, 알데히드 및 ​​아세트산암모늄을 원료로 사용하여 에탄올 용매에서 ZrCl4 촉매를 이용한 커플링 반응을 통해 벤족사졸을 고효율로 합성하는 방법을 보고합니다. 이 방법을 통해 59종의 벤족사졸을 최대 97%의 수율로 성공적으로 합성했습니다. 이 접근법의 다른 장점으로는 대량 합성이 가능하고 산화제로 산소를 사용할 수 있다는 점을 들 수 있습니다. 온화한 반응 조건은 후속 기능화 반응을 가능하게 하여 β-락탐 및 퀴놀린 헤테로고리와 같은 생물학적으로 중요한 구조를 가진 다양한 유도체 합성을 용이하게 합니다.
고부가가치 화합물의 합성에 있어 기존의 한계를 극복하고 다양성을 증대시켜 새로운 응용 분야를 개척할 수 있는 새로운 유기 합성법 개발은 학계와 산업계 모두에서 큰 관심을 불러일으켰습니다.^1,2 이러한 방법들의 높은 효율성 외에도, 개발 중인 접근법들의 환경친화성 또한 중요한 장점이 될 것입니다.^3,4
벤족사졸은 다양한 생물학적 활성으로 인해 많은 관심을 받고 있는 헤테로고리 화합물입니다. 이러한 화합물은 항균, 신경 보호, 항암, 항바이러스, 항박테리아, 항진균 및 항염증 활성을 나타내는 것으로 보고되었습니다.5,6,7,8,9,10,11 또한, 제약, 센서, 농화학, 리간드(전이 금속 촉매용), 재료 과학 등 다양한 산업 분야에서 널리 사용되고 있습니다.12,13,14,15,16,17 독특한 화학적 성질과 다재다능함 덕분에 벤족사졸은 많은 복잡한 유기 분자 합성의 중요한 구성 요소가 되었습니다.18,19,20 흥미롭게도 일부 벤족사졸은 나키지놀21, 복사조마이신 A22, 칼시마이신23, 타파미디스24, 카보타마이신25 및 네오살비아넨(그림 1A)26과 같은 중요한 천연물 및 약리학적으로 관련된 분자입니다.
(A) 벤족사졸계 천연물 및 생리활성 화합물의 예. (B) 카테콜의 일부 천연 공급원.
카테콜은 제약, 화장품, 재료과학 등 다양한 분야에서 널리 사용되고 있습니다.27,28,29,30,31 또한 카테콜은 항산화 및 항염증 특성을 지니고 있어 치료제로 활용될 가능성이 높습니다.32,33 이러한 특성 덕분에 노화 방지 화장품 및 스킨케어 제품 개발에도 사용되고 있습니다.34,35,36 나아가 카테콜은 유기 합성의 효과적인 전구체로도 알려져 있습니다(그림 1B).37,38 일부 카테콜은 자연계에 풍부하게 존재하므로, 유기 합성의 원료 또는 출발 물질로 사용하는 것은 "재생 가능한 자원 활용"이라는 녹색 화학 원칙을 구현하는 것입니다. 기능화된 벤족사졸 화합물을 제조하기 위한 다양한 합성법이 개발되어 왔습니다.7,39 카테콜의 C(아릴)-OH 결합의 산화적 기능화는 벤족사졸 합성에 있어 가장 흥미롭고 새로운 접근법 중 하나입니다. 벤족사졸 합성에 있어 이러한 접근 방식의 예로는 카테콜과 아민40,41,42,43,44, 알데히드45,46,47, 알코올(또는 에테르)48, 그리고 케톤, 알켄, 알킨과의 반응(그림 2A)49이 있다. 본 연구에서는 카테콜, 알데히드, 아세트산암모늄 간의 다성분 반응(MCR)을 이용하여 벤족사졸을 합성하였다(그림 2B). 이 반응은 에탄올 용매에서 촉매량의 ZrCl4를 사용하여 수행되었다. ZrCl4는 친환경적인 루이스산 촉매로 간주될 수 있으며, 독성이 낮은 화합물[LD50(ZrCl4, 쥐 경구 투여) = 1688 mg kg−1]이고 독성이 매우 높지 않은 것으로 알려져 있다50. 지르코늄 촉매는 다양한 유기 화합물 합성에도 성공적으로 사용되어 왔다. 저렴한 비용과 물과 산소에 대한 높은 안정성 덕분에 이들은 유기 합성에서 유망한 촉매로 여겨집니다.51
적절한 반응 조건을 찾기 위해 3,5-디-tert-부틸벤젠-1,2-디올 1a, 4-메톡시벤즈알데히드 2a 및 암모늄염 3을 모델 반응물로 선택하고, 다양한 루이스산(LA), 용매 및 온도 조건에서 반응을 진행하여 벤족사졸 4a를 합성하였다(표 1). 촉매가 없을 경우에는 생성물이 관찰되지 않았다(표 1, 항목 1). 이어서 ZrOCl2·8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 및 MoO3와 같은 다양한 루이스산을 5mol% 첨가하여 에탄올 용매에서 반응시킨 결과, ZrCl4가 최적의 촉매임을 확인하였다(표 1, 항목 2~8). 효율을 향상시키기 위해 다이옥산, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 다이클로로에탄(DCE), 테트라하이드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF) 및 디메틸 설폭사이드(DMSO)를 포함한 다양한 용매를 테스트했습니다. 테스트한 모든 용매의 수율은 에탄올을 사용했을 때보다 낮았습니다(표 1, 9~15번 항목). 아세트산암모늄 대신 다른 질소원(NH4Cl, NH4CN 및 (NH4)2SO4 등)을 사용해도 반응 수율은 향상되지 않았습니다(표 1, 16~18번 항목). 추가 연구 결과, 60°C 이하 및 이상의 온도에서도 반응 수율이 향상되지 않았습니다(표 1, 19번 및 20번 항목). 촉매량을 2mol%와 10mol%로 변경했을 때, 수율은 각각 78%와 92%였습니다(표 1, 21번 및 22번 항목). 질소 분위기 하에서 반응을 진행했을 때 수율이 감소했는데, 이는 대기 중 산소가 반응에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다(표 1, 23번 항목). 아세트산암모늄의 양을 증가시켜도 반응 결과는 개선되지 않았고 오히려 수율이 감소했습니다(표 1, 24번 및 25번 항목). 또한, 카테콜의 양을 증가시켜도 반응 수율은 향상되지 않았습니다(표 1, 26번 항목).
최적 반응 조건을 결정한 후, 반응의 다용성과 적용 가능성을 연구했습니다(그림 3). 알킨과 알켄은 유기 합성에서 중요한 작용기를 가지고 있으며 추가적인 유도체화에 용이하기 때문에, 알켄과 알킨을 이용하여 여러 벤족사졸 유도체를 합성했습니다(4b–4d, 4f–4g). 알데히드 기질로 1-(프로프-2-인-1-일)-1H-인돌-3-카르발데히드를 사용했을 때(4e), 수율이 90%에 달했습니다. 또한, 알킬 할로겐 치환 벤족사졸을 높은 수율로 합성하여 다른 분자와의 연결 및 추가적인 유도체화에 사용할 수 있었습니다(4h–4i)52. 4-((4-플루오로벤질)옥시)벤즈알데히드와 4-(벤질옥시)벤즈알데히드를 사용했을 때 각각 상응하는 벤족사졸 4j와 4k를 높은 수율로 얻었습니다. 본 방법을 이용하여 퀴놀론 부분을 포함하는 벤족사졸 유도체(4l 및 4m)를 성공적으로 합성하였다53,54,55. 두 개의 알킨기를 포함하는 벤족사졸 4n은 2,4-치환 벤즈알데하이드로부터 84%의 수율로 합성되었다. 인돌 헤테로고리를 포함하는 이환식 화합물 4o는 최적화된 조건에서 성공적으로 합성되었다. 화합물 4p는 벤조니트릴기가 결합된 알데하이드 기질을 사용하여 합성되었으며, 이는 (4q-4r) 초분자56 제조에 유용한 기질이다. 본 방법의 적용 가능성을 강조하기 위해, 알데하이드 기능화된 β-락탐, 카테콜 및 아세트산암모늄의 반응을 통해 최적화된 조건에서 β-락탐 부분을 포함하는 벤족사졸 분자(4q-4r)의 제조를 시연하였다. 이러한 실험들은 새롭게 개발된 합성 접근법이 복잡한 분자의 후기 단계 기능화에 사용될 수 있음을 보여준다.
이 방법의 다양한 활용성과 작용기 내성을 더욱 입증하기 위해, 전자 공여기, 전자 흡수기, 헤테로고리 화합물 및 다환 방향족 탄화수소를 포함한 다양한 방향족 알데히드를 연구했습니다(그림 4, 4s–4aag). 예를 들어, 벤즈알데히드는 92%의 분리 수율로 원하는 생성물(4s)로 전환되었습니다. -Me, 이소프로필, tert-부틸, 하이드록실 및 파라-SMe를 포함한 전자 공여기를 가진 방향족 ​​알데히드는 우수한 수율로 해당 생성물(4t–4x)로 성공적으로 전환되었습니다. 입체 장애가 있는 알데히드 기질은 양호하거나 우수한 수율로 벤족사졸 생성물(4y–4aa, 4al)을 생성할 수 있었습니다. 메타 치환된 벤즈알데히드(4ab, 4ai, 4am)를 사용하면 높은 수율로 벤족사졸 생성물을 얻을 수 있었습니다. 할로겐화된 알데히드(예: -F, -CF3, -Cl 및 Br)는 해당 벤조옥사졸(4af, 4ag 및 4ai-4an)을 만족스러운 수율로 생성했습니다. 전자 흡인기(예: -CN 및 NO2)를 가진 알데히드도 잘 반응하여 원하는 생성물(4ah 및 4ao)을 높은 수율로 얻었습니다.
알데하이드 a와 b의 합성에 사용된 반응 시리즈. a 반응 조건: 1 (1.0 mmol), 2 (1.0 mmol), 3 (1.0 mmol) 및 ZrCl4 (5 mol%)를 EtOH (3 mL)에서 60 °C에서 6시간 동안 반응시켰다. b 수율은 분리된 생성물에 대한 것이다.
1-나프탈데하이드, 안트라센-9-카르복스알데하이드, 페난트렌-9-카르복스알데하이드와 같은 다환 방향족 알데하이드는 원하는 생성물 4ap-4ar을 높은 수율로 생성할 수 있었다. 피롤, 인돌, 피리딘, 푸란, 티오펜을 포함한 다양한 헤테로고리 방향족 알데하이드도 반응 조건을 잘 견뎌내어 해당 생성물(4as-4az)을 높은 수율로 얻을 수 있었다. 벤족사졸 4aag는 해당 지방족 알데하이드를 사용하여 52%의 수율로 얻었다.
시판 알데하이드 a, b를 사용한 반응 영역. a 반응 조건: 1 (1.0 mmol), 2 (1.0 mmol), 3 (1.0 mmol) 및 ZrCl4 (5 mol%)를 EtOH (5 mL)에서 60 °C에서 4시간 동안 반응시켰다. b 수율은 분리된 생성물에 대한 것이다. c 반응을 80 °C에서 6시간 동안 수행하였다. d 반응을 100 °C에서 24시간 동안 수행하였다.
이 방법의 다용성과 적용 가능성을 더욱 명확히 보여주기 위해 다양한 치환 카테콜을 사용하여 실험을 진행했습니다. 4-tert-부틸벤젠-1,2-디올 및 3-메톡시벤젠-1,2-디올과 같은 단일 치환 카테콜은 이 반응에서 양호한 반응을 보였으며, 벤족사졸 4aaa–4aac를 각각 89%, 86%, 57%의 수율로 얻었습니다. 일부 다중 치환 벤족사졸 또한 해당 다중 치환 카테콜을 사용하여 성공적으로 합성되었습니다(4aad–4aaf). 그러나 4-니트로벤젠-1,2-디올 및 3,4,5,6-테트라브로모벤젠-1,2-디올과 같은 전자 결핍 치환 카테콜을 사용했을 때는 생성물이 얻어지지 않았습니다(4aah–4aai).
최적화된 조건에서 벤조옥사졸을 그램 단위로 성공적으로 합성하였고, 화합물 4f를 85%의 분리 수율로 합성하였다(그림 5).
벤족사졸 4f의 그램 규모 합성. 반응 조건: 1a (5.0 mmol), 2f (5.0 mmol), 3 (5.0 mmol) 및 ZrCl4 (5 mol%)를 EtOH (25 mL)에서 60 °C에서 4시간 동안 반응시켰다.
문헌 자료를 바탕으로, ZrCl4 촉매 존재 하에 카테콜, 알데히드, 아세트산암모늄으로부터 벤조옥사졸을 합성하는 합리적인 반응 메커니즘이 제안되었다(그림 6). 카테콜은 두 개의 하이드록실기를 배위시켜 지르코늄과 킬레이트를 형성함으로써 촉매 순환의 첫 번째 핵심 부분(I)을 형성할 수 있다.51 이 경우, 세미퀴논 부분(II)은 복합체 I에서 에놀-케토 호변이성화를 통해 형성될 수 있다.58 중간체(II)에서 형성된 카르보닐기는 아세트산암모늄과 반응하여 중간체 이민(III)을 형성하는 것으로 보인다.47 또 다른 가능성은 알데히드와 아세트산암모늄의 반응으로 형성된 이민(III)이 카르보닐기와 반응하여 중간체 이민-페놀(IV)을 형성하는 것이다.59,60 이후, 중간체(V)는 분자 내 고리화 반응을 겪을 수 있다.40 마지막으로 중간체 V는 대기 중 산소로 산화되어 원하는 생성물 4를 생성하고 지르코늄 복합체를 방출하여 다음 주기를 시작합니다.61,62
모든 시약과 용매는 시판 제품을 사용했습니다. 모든 알려진 생성물은 스펙트럼 데이터 및 시험 샘플의 융점과 비교하여 확인했습니다. 1H NMR(400 MHz) 및 13C NMR(100 MHz) 스펙트럼은 Brucker Avance DRX 기기를 사용하여 측정했습니다. 융점은 Büchi B-545 기기를 사용하여 개방형 모세관에서 측정했습니다. 모든 반응은 실리카겔 플레이트(Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company)를 사용한 박막 크로마토그래피(TLC)로 모니터링했습니다. 원소 분석은 PerkinElmer 240-B Microanalyzer를 사용하여 수행했습니다.
카테콜(1.0 mmol), 알데히드(1.0 mmol), 아세트산암모늄(1.0 mmol) 및 ZrCl4(5 mol%)를 에탄올(3.0 mL)에 용해시킨 용액을 개방형 튜브에 넣고 60 °C의 오일 배스에서 공기 분위기 하에 필요한 시간 동안 순차적으로 교반하였다. 반응 진행 상황은 박막 크로마토그래피(TLC)로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에 에탄올을 제거하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 5 mL)로 희석하였다. 그런 다음, 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하였다. 마지막으로, 조 생성물을 석유 에테르/EtOAc를 용매로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 벤조옥사졸 4를 얻었다.
요약하자면, 본 연구에서는 지르코늄 촉매 존재 하에 CN 및 CO 결합의 순차적 형성을 통해 벤족사졸을 합성하는 새롭고 온화하며 친환경적인 방법을 개발했습니다. 최적화된 반응 조건에서 59가지의 다양한 벤족사졸을 합성했습니다. 이 반응 조건은 다양한 작용기와 호환되며, 여러 생리활성 코어를 성공적으로 합성하여 후속 기능화에 대한 높은 잠재력을 보여주었습니다. 따라서, 본 연구는 저비용 촉매를 사용하여 친환경적인 조건에서 천연 카테콜로부터 다양한 벤족사졸 유도체를 대량 생산할 수 있는 효율적이고 간단하며 실용적인 전략을 개발했습니다.
본 연구에서 얻거나 분석한 모든 데이터는 본 논문과 부록 자료에 포함되어 있습니다.
Nicolaou, Kansas City. 유기 합성: 자연에서 발견되는 생물학적 분자를 복제하고 실험실에서 유사한 분자를 생성하는 예술과 과학. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP 등. 현대 선택적 유기 합성의 새로운 방법 개발: 원자 수준의 정밀도로 기능화된 분자 얻기. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN, et al. 녹색 화학: 지속 가능한 미래를 위한 토대. 유기, 공정, 연구 및 개발 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q., et al. 유기 합성의 동향과 기회: 전 세계 연구 지표의 현황과 정밀도, 효율성 및 녹색 화학의 발전. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ 및 Trost, BM 녹색 화학 합성. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. 및 Ozgen-Ozgakar, S. 새로운 벤족사졸 유도체의 합성, 분자 도킹 및 항균 평가. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. 및 Irfan, A. 벤족사졸 유도체의 합성 변환 및 생물 스크리닝: 리뷰. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. 및 Ukarturk, N. 새로운 항균 활성을 지닌 다치환 벤족사졸 유도체의 합성 및 구조-활성 관계. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. 및 Yalcin, I. 일부 2,5,6-치환 벤족사졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸 및 옥사졸로(4,5-b)피리딘 유도체의 합성 및 HIV-1 역전사효소에 대한 억제 활성. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. et al. 새로운 벤족사졸 유도체의 합성 및 항암 활성 연구. European Journal of Medicinal Chemistry 210, 112979 (2021).
Rida, SM, et al. 항암제, 항HIV-1제 및 항균제로 작용하는 새로운 벤족사졸 유도체가 합성되었습니다. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS 및 Bunch, L. 의약화학 연구에서 벤조옥사졸 및 옥사졸로피리딘의 응용. 유럽 의약화학 저널 97, 778–785(2015).
Paderni, D., et al. Zn2+ 및 Cd2+의 광학적 검출을 위한 새로운 벤조옥사졸릴 기반 형광 거대고리형 화학 센서. 화학 센서 10, 188(2022).
Zou Yan 등. 살충제 개발에서 벤조티아졸 및 벤족사졸 유도체 연구의 진전. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. et al. 서로 다른 N-헤테로고리 벤족사졸 리간드로 구성된 두 가지 Cu(I) 복합체: 합성, 구조 및 형광 특성. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM, 및 Muldoon, MJ 양이온 팔라듐(II) 착물 존재 하에서 과산화수소에 의한 스티렌의 촉매 산화 메커니즘. Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW, 및 Ishida, H. 벤족사졸 수지: 스마트 벤족사진 수지에서 유래한 새로운 열경화성 고분자 종류. 거대분자, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. 및 Maiti, D. 전이 금속 촉매 C–H 활성화 접근법을 통한 C2-기능화된 1,3-벤족사졸의 합성. Chemistry – A European Journal 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S., et al. 벤족사졸 골격을 포함하는 약리학적으로 활성인 화합물 개발의 최근 진전. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK 및 Yeung, KY. 벤족사졸 약물의 현재 개발 상태에 대한 특허 검토. KhimMedKhim. 16, 3237–3262(2021).
Ovenden, SPB, et al. 해양 스폰지 Dactylospongia elegans에서 분리한 세스퀴테르페노이드 벤족사졸 및 세스퀴테르페노이드 퀴논. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR, 및 Kakisawa, H. 새로운 항생제 boxazomycins a, B 및 CJ의 구조. Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND 및 Occolowitz, JL 이가 양이온 이온 운반체 A23187의 구조. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J., et al. Tafamidis: 트랜스티레틴 아밀로이드 심근병증 치료를 위한 최초의 트랜스티레틴 안정제. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. 및 Prabakar, K. 극한 환경 조건 하의 Streptomyces: 새로운 항균제 및 항암제의 잠재적 공급원인가? International Journal of Microbiology, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. 및 Sasmal, S. 벤족사졸 알칼로이드: 발생, 화학 및 생물학. 알칼로이드의 화학 및 생물학 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z., et al. 생체 모방 수중 접착 및 필요에 따른 접착제 제거. 응용 화학 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM, 및 Messersmith, PB 홍합에서 영감을 받은 다기능 코팅을 위한 표면 화학. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G., 및 Wojtczak, A. O-iminobenzosemiquinone을 전자 저장 리간드로 사용하여 새로운 Cu(II) 복합체의 산화환원 전위 및 촉매 활성을 조정합니다. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL 및 Serra, G. 항우울제의 작용 기전에서 도파민의 역할. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).